Làm dịu cơn bão cytokin: dimethyl fumarat như một ứng viên để điều trị covid-19

 Tổng quan về COVID-19

Virus SARS-CoV-2 - virus gây ra hội chứng suy hô hấp cấp là nguyên nhân của đại dịch COVID-19. Tỷ lệ lây lan và tử vong cao đáng kể (đặc biệt so với cúm mùa), biểu hiện lâm sàng của COVID-19 có thể khác nhau nhưng điển hình là sốt, ho, mệt mỏi. Đa số các trường hợp đều có triệu chứng nhẹ không cần nhập viện. Tuy nhiên đối với người lớn tuổi và có bệnh lý đi kèm (đặc biệt là đái tháo đường, tim mạch, béo phì, các bệnh về hô hấp) thì khả năng nhập viện và tỷ lệ tử vong tăng lên đáng kể. Các trường hợp nặng thường có hội chứng suy hô hấp cấp tính (ARDS) là kết quả của phản ứng miễn dịch quá mức của cơ thể đối với virus - cơn bão cytokin. Cơn bão cytokin làm tăng quá trình viêm, mất cân bằng oxy hoá và những thay đổi về huyết học bao gồm giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu và hội chứng kích hoạt đại thực bào. Nói chung các diễn tiến này làm trầm trọng hơn đáp ứng miễn dịch của cơ thể và gây ra tổn thương đáng kể cho phổi (và cơ quan khác) dẫn đến suy hô hấp (và thường là suy đa tạng). Từ vấn đề trên, cần thiết phải đưa ra phương pháp điều trị để giải quyết cơ chế bệnh sinh và thiết lập lại khả năng đáp ứng miễn dịch của bệnh nhân. Dimethyl fumarat (DMF) là một loại thuốc đã được phê duyệt với đặc tính điều hoà miễn dịch, chống oxy hoá, kháng viêm ở tất cả các mô, là một phương pháp điều trị tiềm năng.

Cơ chế tác động của Dimethyl fumarat

DMF là một methyl ester của acid fumaric (DMF có công thức hoá học là C6H8O4) bị thuỷ phân trong ruột non thành chất chuyển hoá có hoạt tính là monomethyl fumarat.

Hình 1. Con đường diễn tiến dẫn đến tình trạng nặng ở bệnh nhân COVID-19.

Theo hình 1, khi cơ thể bị nhiễm virus SARS-CoV-2 dẫn đến phản ứng miễn dịch được điều chỉnh, các tế bào tiền viêm (pro-inflammatory Cells) chiếm ưu thế, các tế bào này tăng cường sản xuất cytokin thúc đẩy quá trình viêm và dẫn đến viêm phổi nặng với tiên lượng xấu hơn. DMF có thể thay đổi mức độ phải phóng cytokin từ tế bào tiền viêm, từ đó làm giảm quá trình viêm và mức độ tổn thương các mô.

Hình 2. Sơ đồ đơn giản hóa các con đường được kích hoạt bởi DMF.

DMF được biết đến với tác dụng trung gian kháng viêm, chống oxy hóa và điều hòa miễn dịch chủ yếu thông qua ba cơ chế phân tử:

1. Kích hoạt yếu tố nhân erythroid 2 liên quan đến yếu tố 2 (Nrf2), nó liên kết với yếu tố phản ứng chống oxy hóa (ARE) trong nhân để kích thích phiên mã của các enzym pha II bao gồm superoxid dismutase (SOD1), NAD(P)H quinon oxidoreductase-1 (NQO1) và heme oxygenase-1 (HO-1). SOD1, NQO1 và HO-1 làm trung gian bảo vệ tế bào, chống oxy hóa và kháng viêm.

Trong một thử nghiệm in-vitro cho thấy DMF có tác dụng chống virus thông qua việc ức chế sự nhân lên của SARS-CoV-2, làm giảm quần thể cytokin tiền viêm và tăng biểu hiện gen heme oxygenase-1 (HO-1)- liên quan đến hoạt động chống lại nhiều loại virus bao gồm cúm và tăng cường đại thực bào và cytokin IL-10 kháng viêm.

2. DMF có thể ức chế trực tiếp yếu tố hạt nhân kappa B (NF-κB), ngăn cản sự vận chuyển của NF-κB vào nhân, liên kết với vị trí κB, giải phóng các cytokin. DMF cũng có thể gián tiếp ức chế NF-κB thông qua biểu hiện HO-1 và điều biến tế bào miễn dịch thông qua kích hoạt thụ thể acid hydroxycarboxylic 2 (HCAR2).

3. Tác dụng điều biến miễn dịch của DMF chủ yếu trung gian qua kích hoạt HCAR2, điều chỉnh quần thể tế bào miễn dịch (chuyển dịch từ tiền viêm sang kháng viêm) và ức chế NF-κB.

Virus SARS-CoV-2 được chứng minh là ảnh hưởng đến quần thể tế bào miễn dịch, trong đó kiểu hình tiền viêm chiếm ưu thế. Đặc trưng của phản ứng miễn dịch tiền viêm là sự gia tăng tỷ lệ bạch cầu trung tính trên tế bào lympho, liên quan đến tình trạng nhiễm virus nặng và tiên lượng kém hơn. DMF làm giảm sự kết dính, di chuyển, xâm nhập của bạch cầu trung tính và giảm bạch cầu trung tính sản xuất ROS (oxy phản ứng) cho thấy rằng DMF có thể làm giảm phản ứng miễn dịch tiền viêm (và oxy hóa). Ngoài ra, DMF cũng điều biến một quần thể cytokin mở rộng được thấy trong cơn bão cytokin của COVID-19 (như CSF, GM-CSF, IFN- γ, IP-10), IL-1β, IL-6, MIP -1α, MIP-1β, MCP-1, TNF-α). Đáng lưu ý, có bằng chứng cho thấy DMF gây giảm bạch cầu lympho ở một số bệnh nhân đa xơ cứng và như vậy, cần theo dõi cẩn thận để đảm bảo DMF không làm trầm trọng thêm tình trạng giảm bạch cầu lympho đã được ghi nhận trong các trường hợp COVID-19 nghiêm trọng.

Kết luận

Được xác định bởi rối loạn điều hoà miễn dịch, quá trình viêm và mất cân bằng oxy hoá, các trường hợp COVID-19 nặng có thể hưởng lợi từ các đặc tính điều hoà miễn dịch, kháng viêm và chống oxy hoá của DMF. Tuy nhiên cần phải thận trọng, khả năng ức chế miễn dịch của DMF có thể không có tác dụng đối với việc tăng cường đáp ứng miễn dịch của cơ thể trong giai đoạn đầu của COVID-19. Do đó, DMF chỉ có thể hữu ích trong trường hợp nghiêm trọng, diễn tiến nặng của bệnh nhân COVID-19.

DS. Xuân Tú

Nguồn: Cara A. Timpani, Emma Rybalka, Calming the (Cytokine) Storm: Dimethyl Fumarate as a Therapeutic Candidate for COVID-19, Pharmaceuticals 2021, 14(1), 15

 (N.A)